LSHM-CT-2005-018802

CONTICA: Kontrola vnútrobunkového vápnika a arytmie        

Koordinátor: Burkert Pieske, University of Göttingen / University of Graz
Vedúci skupiny: Alexandra Zahradníková

Trvanie: február 2006 – júl 2009
Koordinujúca organizácia: University of Göttingen, Germany / Medical University of Graz, Austria

 CONTICa

Anotácia:

Komorové arytmie sú častou príčinou smrti. V súčasnosti neexistuje dostupná efektívna liečba, pretože ich molekulárna podstata ešte nie je dostatočne pochopená. Cieľom projektu je štúdium molekulárnych mechanizmov arytmií typu CPVT (katecholamínergná polymorfná komorová tachykardia), spôsobených mutáciami RyR2 proteínu, ktorý riadi uvoľňovanie vápnika z vnútrobunkových zásobníkov myocytov srdca. Základná hypotéza projektu je, že CPVT arytmie vznikajú náhlym uvoľnením vápnika, ku ktorému dochádza kvôli zmenám vlastností RyR2 v dôsledku mutácií. Cieľom tímu zloženého z kardiológov, molekulárnych biológov, biofyzikov a fyziológov je hlbšie pochopiť molekulárne mechanizmy, ktoré majú ze následok nesprávnu funkciu mutovaných RyR kanálov, ako aj vyvinúť a otestovať nové diagnostické metódy a nové antiarytmické lieky.

Kľúčové slová:

ryanodínový receptor, katecholamínergná polymorfná komorová tachykardia, uvoľňovanie vápnika

Ciele:

Hlavným vedeckým cieľom projektu CONTICA je určiť na sub-bunkovej úrovni mechanizmus život ohrozujúcich arytmií súvisiacich s mutáciami Ca2+ uvoľňujúceho kanála (ryanodínový receptor, RyR2) v SR. Pretože sú náznaky, že arytmie pozorované u pacientov so zlyhávajúcim srdcom (získané arytmie) sú tiež zapríčinené chybným vnútrobunkovým riadením vápnikovej homeostázy a dysfunkciou RyR2, porovnáme mechanizmy zdedených arytmií na modeloch transgénnych zvierat vyznačujúcich sa mutáciami RyR2 so mechanizmami získaných arytmií na modeloch zvierat s hypertrofiou srdca a so zlyhávajúcim srdcom, ako aj na biopsiách ľudského myokardu. Pre lepšie pochopenie mechanizmu arytmií, ako aj na predpovedanie náchylnosti k vzniku arytmií použijeme matematické modelovanie. Konečným cieľom projektového tímu je vyvinúť nové návrhy pre diagnostiku a terapiué a testovať nové farmaká, ktoré by mohli byť efektívne v predchádzanií vrodeným a získaným arytmiám súvisiacim s abnormalitami riadenia vnútrobunkového Ca2+.

Kolektív Oddelenia pre výskum svalových buniek ÚMFG SAV sa podieľa na projekte v troch oblastiach: prvou je charakterizácia vlastností mutovaného RyR2 proteínu a v spolupráci s ostatnými partnermi určenie zmien vlastností RyR2 zodpovedných za arytmogenicitu, druhou je testovanie interpretácie experimentálnych výsledkov použitím matematického modelovania, treťou je charakterizovanie mechanizmu účinku testovaných antiarytmických liekov na aktivity RyR2.

Publikácie:

JGP Petrovic P, Valent I, Cocherova E, Pavelkova J, Zahradnikova A (2015): Ryanodine receptor gating controls generation of diastolic calcium waves in cardiac myocytes. J Gen Physiol 145: 489-511.
CEJB Faltinova A, Zahradnikova A (2013): Modification of cardiac RYR2 gating by a peptide from the central domain of the RYR2. Cent Eur J Biol 8: 1164-1171.
JGP Tencerova B, Zahradnikova A, Gaburjakova J, Gaburjakova M (2012): Luminal Ca2+ controls activation of the cardiac ryanodine receptor by ATP. J Gen Physiol 140: 93-108.
JGP Zahradnikova A, Valent I, Zahradnik I (2010): Frequency and release flux of calcium sparks in rat cardiac myocytes: a relation to RYR gating. J Gen Physiol 136: 101-116.