SASPRO 0063/01/02

Funkčné prepojenie mitochondrií a endoplazmatického retikula u Wolframovho syndrómu: predpokladaný význam pre ochranu mozgu a srdca        

Vedúci projektu: Michal Cagalinec

Trvanie: marec 2015 – december 2018
Koordinujúca organizácia: Ústav molekulárnej fyziológie a genetiky SAV, Bratislava

Anotácia:

Wolframov syndróm (WS) je recesívne ochorenie spôsobené mutáciou Wfs1 génu. Wfs1 je exprimovaný vo vysokej miere v mozgu a srdci a je lokalizovaný v membráne endo- plazmatického retikula (ER), kde moduluje hladinu vápnika a ER stres. Naviac, časť príznakov WS predstavujú príznaky typické pre mitochondriálne ochorenia. Túto skutočnosť podporujú aj naše predbežné výsledky, kde potlačenie expresie Wfs1 v neurónoch malo za následok zníženie frekvencie fúzií a fragmentáciu mitochondrií. Hoci vysoká expresia Wfs1 v srdci a srdcové komplikácie u WS nedávno zdokumentované zdôrazňujú význam Wfs1 v srdci, príčinou prevažnej väčšiny úmrtí pacientov ostávajú neurologické komplikácie.
Ako je možné, že mutácie Wfs1, ktoré u pacientov spôsobujú závažné poškodenie mozgových funkcií sa neprejavia aj kardiálnymi príznakmi? Jedným z možných vysvetlení by mohlo byť, že v srdci existuje kompenzačný mechanizmus, ktorý nie je prítomný v neurónoch.

Kľúčové slová:

Wolfram Syndrome, komorový myocyt, srdce, mitochondria, endoplazmatické retikulum, neurón

Ciele:

Cieľom tohto projektu je preto objasniť, či u myší s deléciou Wfs1 génu sú prítomné poruchy kontraktility srdca na orgánovej aj bunkovej úrovni. Ďalej, ak Wfs1 významne ovplyvňuje dynamiku a morfológiu mitochondrií v neurónoch, je dôležité ukázať, či tento jav je prítomný aj v kardio-myocytoch. Na vysvetlenie javu silného vplyvu ER-viazaného proteínu na mitochondrie chceme preskúmať, či tento jav je spôsobený tesnejšou interakciou ER a mitochondrií (pomocou elektrónovej mikroskopie) a/alebo je podkladom vápniková signalizácia (konfokálna mikroskopia).

Publikácie:

PLoSBiology Cagalinec M, Liiv M, Hodurova Z, Hickey MA, Vaarmann A, Mandel M, Zeb A, Choubey V, Kuum M, Safiulina D, Vasar E, Veksler V, Kaasik A (2016): Role of mitochondrial dynamics in neuronal development: Mechanism for wolfram syndrome. PLoS Biol 14: e1002511.