VEGA 2/0028/15

Zmeny citlivosti leukemických buniek na chemoterapeutiká vyvolané zmeneným expresným profilom membránových proteínov        

Vedúci projektu: Albert Breier

Trvanie: január 2015 – december 2018
Koordinujúca organizácia: Ústav molekulárnej fyziológie a genetiky SAV, Bratislava

Anotácia:

Viaclieková rezistencia (MDR) neoplastických buniek predstavuje reálnu prekážku pri chemoterapii nádorových ochorení. Expresia transportnej ATPázy plazmatickej membrány – glykoproteínu (P-gp), predstavuje najčastejšiu molekulárnu príčinu MDR. V procese rozvoja MDR spojenej s nadexpresiou P-gp sú zahrnuté niektoré bunkové procesy a regulačné dráhy vrátane glykozylácie a fosforylácie proteínov. Štúdium viacúrovňových bunkových mechanizmov, ktoré vstupujú do regulácie expresie, degradácie a transportnej aktivity P-gp, predstavuje významné zadanie pre intenzívne vedecké štúdium. Tento výskum má potenciál priniesť výsledky aplikovateľné pri rozšírení terapeutických protokolov cielených na konkrétne typy neoplastických ochorení u pacientov s vyvinutou MDR spojenou s nadexpresiou P-gp. Projekt bude smerovaný na hematologické malignancie, predovšetkým na leukémiu s použitím rôznych ľudských a zvieracích bunkových modelov.

Ciele:

Pri štúdiu bunkových regulačných procesov zahrnutých v modulácii expresie a aktivity P-gp na rôznych leukemických bunkových modeloch sa zameriame najmä na:

  • Vzťah medzi expresiou P-gp a reguláciou progresie apoptózy vyvolanej chemoterapeutikami.
  • Vzťah medzi expresiou P-gp a glykozyláciou proteínov s využitím inhibítorov N- a O-glykozylácie a lektínov.
  • Vzťah medzi expresiou P-gp a fosforyláciou proteínov s použitím špecifických inhibítorov proteínkináz a merania inkorporácie 32P do proteínov.
  • Vzťah medzi expresiou P-gp a bunkovou koncentráciou fosforylovaných metabolitov vrátane ATP a UDP-cukrov s použitím 31P NMR meraní.
  • Expresiu a aktivity rôznych proteínov (vrátane nukleárnych receptorov, proteínkináz, metalloproteináz z extracelulárneho matrixu a.i.), u ktorých sa predpokladá, že sú zahrnuté v procesoch vedúcich k rozvoju MDR mediovanej s P-gp.

Publikácie

PubMed Messingerova L, Imrichova D, Coculova M, Zelina M, Pavlikova L, Kavcova H, Seres M, Bohacova V, Lakatos B, Sulova Z, Breier A: Different Mechanisms of Drug Resistance in Myelodysplastic Syndromes and Acute Myeloid Leukemia. (Chapter 7), In Myelodysplastic Syndromes (Ota Fuchs Ed.), InTech, ISBN 978-953-51-2586-0, 2016, pp 181-200
PubMed Pavlikova L, Seres M, Imrichova D, Hano M, Rusnak A, Zamorova M, Katrlik J, Breier A, Sulova Z. The expression of P-gp in leukemia cells is associated with cross-resistance to protein N-glycosylation inhibitor tunicamycin. Gen Physiol Biophys. 35 (2016) 497-510
PubMed Coculova M, Imrichova D, Seres M, Messingerova L, Bohacova V, Sulova Z., Breier A. The expression of P-glycoprotein in leukemia cells is associated with the upregulated expression of nestin, a class 6 filament protein. Leuk Res. 36 (2016) 32-39.
PubMed Messingerova L, Imrichova D, Kavcova H, Seres M, Sulova Z., Breier A. A decrease in cellular microRNA-27a content is involved in azacytidine-induced P-glycoprotein expression in SKM-1 cells. Toxicol In Vitro. 36 (2016) 81-88.
PubMed Imrichova D, Messingerova L, Seres M, Kavcova H, Pavlikova L, Coculova M, Breier A, Sulova Z. Selection of resistant acute myeloid leukemia SKM-1 and MOLM-13 cells by vincristine-, mitoxantrone- and lenalidomide-induced upregulation of P-glycoprotein activity and downregulation of CD33 cell surface exposure. Eur J Pharm Sci. 77 (2015):29-39.
PubMed Messingerova L, Jonasova A, Barancik M, Polekova L, Seres M, Gibalova L, Breier A, Sulova Z. Lenalidomide treatment induced the normalization of marker protein levels in blood plasma of patients with 5q-myelodysplastic syndrome. Gen Physiol Biophys. 34 (2015) 399–406
PubMed Turakova K, Pavlikova L, Messingerova L, Lakatos B, Breier A, Sulova Z. Reduced udp-glucose levels are associated with p-glycoprotein over-expression in l1210 cells and limit glucosylceramide synthase activity Anticancer Research 35 (2015) 2627-2634