APVV-14-0334

Možná duálna funkcia P-glykoproteínu pri viacliekovej rezistencii leukemických buniek: efluxná pumpa a regulačný proteín        

Vedúci projektu: Zdena Sulová

Trvanie: júl 2015 – jún 2018
Koordinujúca organizácia: Ústav molekulárnej fyziológie a genetiky SAV, Bratislava

Anotácia:

Projekt vychádza z hypotézy, že P-glykoproteín (P-gp) popri známej funkcii membránového transportéra pre širokú škálu lipofilných látok zohráva úlohu aj ako regulačný proteín, ktorý ovplyvňuje priebeh programovej bunkovej smrti. Viaceré indície naznačujú, že táto regulačná funkcia P-gp je nezávislá od jeho transportnej aktivity. P-gp potom dokáže znižovať senzitivitu buniek, v ktorých je nadexprimovaný aj voči látkam, ktoré nedokáže transportovať. Tieto otázky sme študovali na myších leukemických bunkách L1210, u ktorých bola expresia P-gp navodená buď selekciou s vinkristínom, alebo transfekciou s génom kódujúcim P-gp. Zistili sme, že bunky nadexprimujúce P-gp sú rezistentné voči stresorom endoplazmatického retikula tuninikamycínu (inhibítor N-glykozylácie), tapsigargínu (inhibítor Ca(2+)-ATPázy), ďalej cisplatine (cytostatikum ktoré nie je substrátom P-gp), a nakoniec ku lektínu – konkanavalín A. Avšak voči ďalším lektínom, napr. z pšenice (WGA) boli P-gp pozitívne bunky citlivejšie ako P-gp negatívne bunky. Tieto výsledky súvisia s rozsiahlou remodeláciou povrchových sacharidov buniek, v ktorých je P-gp nadexprimovaný. Zdá sa, že prítomnosť P-gp v bunkách vyvoláva rozsiahle zmeny bunkových regulačných procesov, zahrňujúcich fosforyláciu a glykozyláciu proteínov, ako aj reguláciu progresie apoptózy. Tieto otázky budeme v projekte študovať s použitím už spomenutého bunkového modelu alebo s ľudskými leukemickými líniami, u ktorých sme navodili nadexpresiu P-gp adaptáciou na rôzne chemoterapeutiká ako vinkristín, mitoxantrón alebo azacytidín.

Publikácie:

PubMed Messingerova L, Imrichova D, Coculova M, Zelina M, Pavlikova L, Kavcova H, Seres M, Bohacova V, Lakatos B, Sulova Z, Breier A: Different Mechanisms of Drug Resistance in Myelodysplastic Syndromes and Acute Myeloid Leukemia. (Chapter 7), In Myelodysplastic Syndromes (Ota Fuchs Ed.), InTech, ISBN 978-953-51-2586-0, 2016, pp 181-200
PubMed Pavlikova L, Seres M, Imrichova D, Hano M, Rusnak A, Zamorova M, Katrlik J, Breier A, Sulova Z. The expression of P-gp in leukemia cells is associated with cross-resistance to protein N-glycosylation inhibitor tunicamycin. Gen Physiol Biophys. 35 (2016) 497-510
PubMed Coculova M, Imrichova D, Seres M, Messingerova L, Bohacova V, Sulova Z., Breier A. The expression of P-glycoprotein in leukemia cells is associated with the upregulated expression of nestin, a class 6 filament protein. Leuk Res. 36 (2016) 32-39.
PubMed Messingerova L, Imrichova D, Kavcova H, Seres M, Sulova Z., Breier A. A decrease in cellular microRNA-27a content is involved in azacytidine-induced P-glycoprotein expression in SKM-1 cells. Toxicol In Vitro. 36 (2016) 81-88.