Kontakt
Molekulárne mechanizmy ovplyvňujúce liečbu AML a MDS.
Myelodysplastický syndróm (MDS) a akútna myeloidná leukémia (AML), ktorá sa z MDS môže vyvinúť, sú charakteristické prítomnosťou málo diferencovaných krvných buniek, tzv myeloblastov s povrchovou expresiou CD33 markera, ktorý sa v normálnych kmeňových krvných bunkách a nemyeloidnom tkanive nenachádza. Látky s hypometylačným účinkom, napr. azacytidín (AzaC) alebo imunomodulačným účinkom napr. lenalidomid (LEN) môžu byť efektívne pri liečbe MDS a AML, no u niektorých pacientov sa počas liečby vyvinie na ne rezistencia. Mechanizmy vzniku rezistencie na tieto liečivá nie sú dodnes úplne objasnené. Opakovanou kultiváciou v mediách s narastajúcou koncentráciou AzaC, LEN, mitoxantrónu a vinkristínu sme vytvorili rezistentné varianty AML línií SKM-1 a MOLM-13 odvodených od pacientov, u ktorých sa AML vyvinula z MDS. U oboch bunkových línií pod selekčným tlakom látok nastúpil fenotyp viacliekovej rezistencie („multidrug resistance„, MDR), s charakteristickou nadexpresiou P-glykoproteínu (P-gp), glutation S-transferázy (GST) a prekvapujúco k zníženiu expresie CD33 markera. Tento marker sa používa pri zacielení terapie pomocou humanizovaných protilátok s naviazaným farmakom. Výsledky poukazujú na fakt, že rozvoj liekovej rezistencie v AML bunkám môže viesť popri primárnej rezistencii voči farmakám použitým pri terapii aj k sekundárnej rezistencii voči substrátom P-gp a GST a na CD33 orientovanú imunoterapiu (Obr.1).
Obr.1.Rozvoj viacliekovej rezistencie v AML bunkách SKM-1 a MOLM-13 indukovaný liečivami vedie k rozvoju rezistencie s charakteristickým nárastom expresie P-gp a GST a poklesom expresie CD33. To spôsobuje komplexnú rezistenciu voči viacerým chemoterapeutickým postupom.
Projekty: APVV-02-90-10, VEGA 2/0100/12, 2/0182/13, 2/0028/15, ITMS 26240220071.
Publikácia: IMRICHOVÁ, Denisa – MESSINGEROVÁ, Lucia – ŠEREŠ, Mário – KAVCOVÁ, Helena – PAVLÍKOVÁ, Lucia – COCUĽOVÁ, Martina – BREIER, Albert – SULOVÁ, Zdena. Selection of resistant acute myeloid leukemia SKM-1 and MOLM-13 cells by vincristine-, mitoxantrone- and lenalidomide-induced upregulation of P-glycoprotein activity and downregulation of CD33 cell surface exposure. In European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2015, vol. 77, no., p. 29-39. (3.350 – IF2014). (2015 – Current Contents). ISSN 0928-0987.